Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
6.2. Сравнение с арбитражным методом
Определяют содержание воды полумикрометодом и другим подходящим вали-дированным методом, например, методом газовой хроматографии (2.2.28), методом термогравиметрического анализа (2.2.34) и др.
Средния значения, полученные полумикрометодом и арбитражным методом, не должны отличаться статистически значительно.
5.4. ОСТАТОЧНЫЕ КОЛИЧЕСТВА ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
Регламентация содержания остаточных растворителей в субстанциях, вспомогательных веществах и готовых лекарственных средствах
Данная общая фармакопейная статья устанавливает предельное содержание растворителей, которое может присутствовать в субстанциях, вспомогательных веществах и готовых лекарственных средствах в результате производственного процесса. Данная статья не распространяется на зарегистрированные лекарственные средства. Фармакопея применяет одни и те же принципы, описанные в ней к существующим субстанциям, вспомогательным веществам и готовым лекарственным средствам, независимо от того, являются они или нет объектом Фармакопеи. Все субстанции, вспомогательные материалы и готовые лекарственные средства должны проверяться на содержание тех растворителей, которые могут в них присутствовать.
Если при производстве разрешено использование растворителя класса 1, то его предельное содержание должно устанавливаться в частной фармакопейной статье.
Обычно частные статьи не включают тесты по контролю остаточных растворителей, относящихся к классу 2, так как применяемые растворители могут меняться в зависимости от производителя. Компетентные уполномоченные органы должны быть информированы о растворителях, используемых в производстве. Эта информация должна приводиться в досье, которое подается для регистрации.
Если используются растворители класса 3, то для контроля их содержания можно применять тест «Потеря в массе при высушивании» или тест, указанный в частной статье. Если для растворителей класса 3 обосновано и разрешено предельное содержание более 0,5%, то тест, указанный в частной статье, является обязательным. В этом случае расчеты ведутся с перерасчетом на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество. Во всех случаях компетентные органы должны быть проинформированы об используемых растворителях класса 3.
Для контроля остаточных растворителей класса 1 или 2 (или класса 3 с содержанием более 0,5%) следует использовать, по возможности, методику, приведенную в частной статье 2.4.24. В ином случае следует применять подходящую валидированную методику.
5.4.1. ВВЕДЕНИЕ
Целью данной статьи является рекомендация приемлемых для безопасности больного количеств остаточных растворителей в лекарственных средствах. В статье рекомендуется использование менее токсичных растворителей, и описываются токсикологически обоснованные предельные содержания некоторых из них.
Остаточные растворители в лекарственных средствах определяются согласно данному руководству как летучие органические вещества, используемые или образующиеся при производстве субстанций, вспомогательных веществ или готовых лекарственных средств. Эти растворители полностью не удаляются в применяемом технологическом процессе. Выбор подходящего растворителя для синтеза субстанции может увеличить ее выход или обусловить такие характеристики, как кристаллическая форма, чистота и растворимость. Таким образом, растворитель иногда может быть критическим параметром в процессе синтеза. Данное руководство не распространяется на растворители, используемые в качестве вспомогательных веществ или относящиеся по составу к сольватам. Напротив, содержание растворителей в таких препаратах должно обосновываться и определяться.
Поскольку остаточные растворители не имеют терапевтического действия, адекватного действию лекарственного вещества, они должны удаляться до такой степени, чтобы удовлетворять требованиям спецификации, надлежащей производственной практики (GMP) или другим требованиям к качеству. Лекарственные средства не должны содержать остаточные растворители выше нормы, установленной данными по безопасности. Следует избегать использования при производстве субстанций, вспомогательных веществ и готовых лекарственных средств растворителей, имеющих высокую токсичность (класс 1, Табл. 1), если их применение не может быть достаточно обоснованным с точки зрения оценки «риск-польза». Содержание некоторых растворителей, имеющих меньшую токсичность (класс 2, Табл. 2), должно быть ограничено, чтобы исключить потенциальный побочный эффект. Идеально на практике должны использоваться менее токсичные растворители (класс 3, Табл. 3). Полный список растворителей, включенных в данное руководство, представлен в Приложении 1. Данный перечень не является исчерпывающим, он может дополняться другими используемыми растворителями. Рекомендуемые предельные содержания остаточных растворителей классов 1 и 2, а также классификация растворителей может изменяться по мере появления новых данных относительно их безопасности. Обоснование безопасности применения на рынке нового лекарственного средства, содержащего новый растворитель, отсутствующий в перечне растворителей (Приложение 1), может строиться на концепции данного руководства.
